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O artigo que resumimos aborda estudo realizado pela Clinica Mayo dos EUA – um dos mais respeitados centros médicos acadêmicos do mundo, com uma reputação de excelência em pesquisa médica, educação e atendimento ao paciente – em colaboração com o Baylor College of Medicine e foi publicado na revista Genetics in Medicine, periódico oficial do American College of Medical Genetics and Genomics. Acesse o artigo original aqui.
Contexto e Objetivos
A farmacogenética (PGx) é o estudo da variação geneticamente determinada na resposta individual a medicamentos. Embora seja reconhecida como uma das avenidas mais promissoras para a medicina personalizada baseada em DNA, sua ampla implementação clínica tem sido lenta. Isso se deve a fatores como a falta de conhecimento entre os profissionais de saúde, desafios na tradução dos resultados dos testes em recomendações de dosagem no prontuário eletrônico (EHR) sem interromper o fluxo de trabalho clínico, e a limitada cobertura de seguro nos Estados Unidos.
O Estudo Mayo-Baylor RIGHT 10K, um esforço sistemático liderado pela Clínica Mayo em colaboração com o Baylor College of Medicine, teve como objetivo principal integrar testes farmacogenéticos para uso preventivo baseados em sequenciamento de DNA em fluxos de trabalho clínicos de um grande centro médico. O estudo buscou gerar as ferramentas e recursos necessários para a implementação clínica da PGx, identificar desafios a serem superados e medir a frequência de variações genéticas comuns (para as quais já existem diretrizes clínicas) e raras (detectáveis por sequenciamento de DNA em vez de apenas genotipagem). A hipótese de longo prazo era que o acesso fácil a recomendações de prescrição baseadas na composição genética do paciente otimizaria a terapia medicamentosa individual, resultando em maior eficácia e redução de eventos adversos, melhorando os resultados dos pacientes e a economia da saúde.
Metodologia
O estudo envolveu 10.077 voluntários do Biobanco da Clínica Mayo, que doaram amostras biológicas e informações de saúde. Foi realizado o sequenciamento de captura de oligonucleotídeos direcionado para 77 farmacogenes conhecidos ou candidatos. Os fenótipos de resposta a medicamentos previstos para 13 desses genes, incluindo CYP2D6 e HLA, afetando 21 pares droga-gene, foram depositados preventivamente no prontuário eletrônico da Mayo Clinic. A coleta de DNA e o sequenciamento foram realizados seguindo os padrões CAP (College of American Pathologists) e CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Os pesquisadores optaram por um ensaio baseado em sequenciamento de DNA direcionado em vez de arrays de genotipagem, para garantir uma análise abrangente de todos os genes-alvo, incluindo variantes genômicas menos comuns que poderiam ter relevância clínica significativa e que seriam perdidas pela genotipagem tradicional.
Embora tivessem sido analisados 77 genes, os autores optaram por implementar clinicamente os dados apenas para os que já haviam alcançado o status de alta evidência científica na relação gene-medicamento. Foram considerados para Registro Eletrônico em saúde os genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, HLA-A (∗31:01), HLA-B (∗15:02, ∗57:01, ∗58:01), SLCO1B1, TPMT, UGT1A1 e VKORC1.
PRINCIPAIS ACHADOS E RESULTADOS SIGNIFICATIVOS
Os resultados do estudo foram notáveis e demonstraram a aplicabilidade universal da PGx preventiva:
- Prevalência de Variantes Acionáveis: Quase todos os participantes (99,4%) possuíam pelo menos uma variante clinicamente acionável em um dos 13 farmacogenes incluídos nos alertas de pares droga-gene. Mais impressionante, 79% dos participantes apresentavam variantes clinicamente acionáveis em três ou mais desses 13 genes, sugerindo que a grande maioria dos pacientes se beneficiaria potencialmente de informações farmacogenéticas.
- Vantagem do Sequenciamento sobre a Genotipagem: O sequenciamento de DNA se mostrou superior à genotipagem. Ele identificou, em média, 3,3 variantes deletérias adicionais por participante que não teriam sido detectadas por métodos de genotipagem. O estudo destaca que, para CYP2C9 e CYP2C19 (genes importantes na resposta a medicamentos como varfarina e clopidogrel), 55 das 230 variantes observadas foram classificadas como funcionalmente significativas e, provavelmente, não seriam detectadas por arrays de genotipagem disponíveis. Isso significa que muitos pacientes teriam suas terapias otimizadas com o sequenciamento, mas seriam subtratados ou expostos a riscos desnecessários com a genotipagem limitada.
- Impacto Clínico Direto: A implementação inicial envolveu informar os médicos sobre resultados que sugeriam ajuste de dose ou terapia alternativa para pacientes já em uso de medicamentos afetados. Um total de 2.782 e-consultas clinicamente acionáveis foram enviadas a provedores com base nos dados de sequenciamento do RIGHT 10K, evidenciando o vasto potencial de benefícios se a informação PGx estivesse disponível no momento da prescrição inicial. O artigo cita exemplos de melhoria em pacientes psiquiátricos, onde a identificação de um metabolizador ultrarrápido de CYP2C19 permitiu a mudança de medicação, resultando em remissão completa da depressão, e a substituição de tramadol em um metabolizador deficiente de CYP2D6, aliviando tonturas.
- Desafios e Soluções de Implementação: O estudo também evidenciou desafios críticos de implementação, incluindo a necessidade de:
- Educacao de Provedores: Muitos médicos carecem de educação em PGx. A Clínica Mayo desenvolveu conteúdo educacional multidisciplinar para médicos e farmacêuticos e integrou links diretos para tópicos de PGx em seu recurso online “AskMayoExpert” dentro dos alertas do RES – Registro Eletrónico em Saúde
- Suporte de TI: A necessidade de suporte de TI para construir pipelines de dados e software de suporte à decisão clínica que se integrem fluidamente com os prontuários eletrônicos foi fundamental.
- Papel dos Farmacêuticos: Farmacêuticos treinados em PGx desempenharam um papel crucial como intérpretes dos dados para médicos e pacientes. A Clínica Mayo implementou um modelo “treinar o treinador”, resultando na formação de 392 dos 452 farmacêuticos licenciados em Minnesota, além da criação de especialistas em PGx em tempo integral e programas de treinamento.
Os medicamentos considerados no estudo foram os seguintes: Abacavir (Antiviral – Inibidor da Transcriptase Reversa Nucleosídeo), Alopurinol (Inibidor da Xantina Oxidase), Azatioprina (Imunossupressor), Capecitabina (Antineoplásico – Pró-droga de Fluorouracil), Carbamazepina (Anticonvulsivante/ Estabilizador de Humor), Citalopram (Antidepressivo – Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina – ISRS), Clopidogrel (Antiplaquetário – Inibidor de P2Y12), Codeína (Analgésico Opioide/Antitussígeno), Escitalopram (Antidepressivo – ISRS), Fluorouracil (Antineoplásico – Antimetabólito), Fluoxetina (Antidepressivo – ISRS), Fluvoxamina (Antidepressivo – ISRS), Mercaptopurina (Antineoplásico – Antimetabólito/Imunossupressor), Paroxetina (Antidepressivo – ISRS), Sinvastatina (Estatinas – Inibidor da HMG-CoA Redutase), Tacrolimus (Imunossupressor – Inibidor da Calcineurina), Tamoxifeno – Anti-estrogênio (Modulador Seletivo do Receptor de Estrogênio), Tioguanina (Antineoplásico – Antimetabólito), Tramadol (Analgésico/Opioide, atua também na recaptação de monoaminas), Varfarina (Anticoagulante Oral – Antagonista da Vitamina K), Venlafaxina (Antidepressivo -Inibidor da Recaptação de Serotonina e Norepinefrina – IRSN).
Conclusões e Implicações:
O Estudo Mayo-Baylor RIGHT 10K sugere fortemente que a implementação de painéis de PGx baseados em sequenciamento preventivo pode ser clinicamente útil e aplicável a quase todos os pacientes, especialmente se entregue no momento da prescrição. Os resultados demonstram que a PGx preventiva é um passo fundamental para a individualização da terapia medicamentosa e para um uso mais eficiente dos recursos de saúde
Os autores concluem por sugerir fortemente a implementação do painel PGx preventivo (antes da prescrição) por se revelarem clinicamente útil — especialmente se realizada no ponto de atendimento, quando os medicamentos estão sendo prescritos — e que teria importância para quase todos os pacientes. Esses resultados também podem ser úteis para outros centros médicos, que consideram como ou se desejam implementar painéis PGx baseados em sequência preemptiva
Os autores enfatizam, por fim, que a A PGx, embora ainda não amplamente adotada, oferece a promessa de se tornar um componente padrão da prática clínica, ajudando as equipes de saúde a otimizar a farmacoterapia para todos os pacientes.
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