Em 25 de janeiro de 2024, foi noticiado que três artistas foram encontrados mortos em um apartamento na cidade de Los Angeles, EUA. A suspeita é de que a causa seja overdose coletiva de fentanil, um opioide potente.
O uso indiscriminado de opioides é uma epidemia que já assola os Estados Unidos há muitos anos. Dados do Centro de Controle e Prevenção de doenças dos EUA apontam que a overdose de fentanil foi responsável por 67% (71 mil) das 106 mil mortes por overdose no país em 2021, números que vêm crescendo ao longo dos anos.
Dados ainda mais preocupantes têm mostrado que a crise de opioides está chegando ao Brasil. Segundo dados da ANVISA noticiados pelo jornal O Globo, a venda desses medicamentos, especialmente codeína e oxicodona, aumentou em 500% entre 2009 e 2015 – o motivo ainda é desconhecido. Há ainda indícios de que funciona um comércio ilegal de opioides após a apreensão de frascos de fentanil no Espírito Santo.
O artigo desta semana descreve como a farmacogenética pode ajudar na gestão da crise de opioides. O texto completo pode ser lido aqui.
Os opioides
Os opioides são analgésicos muito potentes utilizados principalmente para tratar a dor moderada a grave. Os mais utilizados incluem oxicodona, hidrocodona, morfina e metadona, mas fentanil também tem sido utilizado como anestésico para alguns tipos de cirurgia.
Eventos adversos são muito comuns em usuários de opioides. A incidência estimada de eventos adversos a opioides no período pós-operatório chega a 30%, com eventos gastrointestinais (constipação) e neurológicos (delírio). A depressão respiratória induzida por opioides, grande causa de morte associada a esses medicamentos, é de cerca de menos de 1%. Entretanto, considera-se esses números estejam subestimados, uma vez que há muitos indivíduos que utilizam em ambientes não controlados e de forma ilícita.
Além disso, se observa uma grande variabilidade na dose necessária para obter os efeitos analgésicos, mesmo em indivíduos que nunca utilizaram opioides. Pacientes mais sensíveis ao tratamento podem requerer menores doses, enquanto outros pacientes podem precisar de doses maiores por apresentarem maior tolerância.
Outra grande complicação do uso de opioides é o seu alto potencial de dependência. O mecanismo biológico da dependência consiste na produção de euforia no usuário, o que ativa a via de recompensa dopaminérgica e aumenta seu potencial aditivo. As causas de dependência são multifatoriais, envolvendo fatores como a genética e também o contexto social. Por exemplo, a pandemia de COVID-19 agravou a crise de opioides, uma vez que reduziu a interação médico-paciente (que é fundamental para garantir o uso seguro desses medicamentos) e causou a deterioração da saúde mental dos pacientes, o que pode ter aumentado a recorrência intencional aos opioides.
A boa notícia é que já existem marcadores genéticos que podem ser rastreados na clínica para personalizar o tratamento com opioides. A seguir, descreveremos a farmacogenética de opioides e como você pode utilizar clinicamente estes marcadores para personalizar o tratamento de seu paciente.
Farmacogenética de opioides
Uma maneira de otimizar o tratamento com opioides para melhorar a efetividade e evitar eventos adversos e dependência é rastreando variantes em genes importantes para o mecanismo de ação dos opioides, que incluem as enzimas CYP (CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6) e o alvo terapêutico OPRM1.
O fentanil é um opioide sintético extremamente potente cuja variabilidade na efetividade e segurança está sujeita a variações genéticas nas enzimas CYP3A4 e CYP3A5.
A variante CYP3A53, que causa a ausência total da enzima, é a mais estudada para o fentanil. Muitos pesquisadores observaram aumento do risco de eventos adversos e um aumento de 2 vezes da concentração plasmática de fentanil em portadores homozigotos dessa variante. Outra variante é a CYP3A41G, que também foi associada a uma atividade metabólica menor da enzima CYP3A4.
A codeína e a morfina também são muito utilizadas.
A codeína é uma molécula inativa que, quando ativada pela enzima CYP2D6, é transformada em morfina, a molécula ativa. Sendo assim metabolizadores ultrarrápidos para CYP2D6 apresentam maior predisposição a eventos adversos, uma vez que a conversão de codeína em morfina estará aumentada nesses indivíduos. Já metabolizadores lentos precisam de maiores doses para obter o efeito analgésico da codeína.
Com relação à morfina, a variante mais bem conhecida associada à modulação da analgesia é a rs1799971, no gene OPRM1. Esse gene codifica o receptor µ, que é o alvo de inibição dos opioides. Estudos sugeriram uma associação entre essa variante e a incidência e gravidade do abuso de opioides, bem como a predisposição à dependência. Suspeita-se também que essa variante cause redução da expressão de OPRM1, o que provoca redução da analgesia devido à baixa disponibilidade de receptores a serem inibidos.
A oxicodona é um opioide semissintético que é utilizado para o controle pós-cirúrgico da dor.
Assim como a codeína, a oxicodona depende do metabolismo de CYP2D6 para ser ativada. Embora estudos tenham demonstrado que metabolizadores lentos para CYP2D6 apresentam maiores concentrações de oxicodona e menores dos metabólitos, não foram observadas diferenças significativas nos escores de dor. No entanto, metabolizadores ultrarrápidos apresentam risco aumentado de toxicidade por opioides, incluindo depressão respiratória, devido à conversão acelerada de oxicodona nos metabólitos ativos.
Sendo assim, a farmacogenética pode ajudar a reduzir a crise de opioides ao estabelecer um tratamento muito mais seguro e eficaz para o paciente que vive com dor. O rastreio de variantes nos genes-chave apresentados pode ajudar a otimizar o tratamento com opioides, evitando o desenvolvimento de eventos adversos e aumentando as chances de analgesia. O tratamento personalizado também pode ajudar a estimar os medicamentos com maior risco de dependência, de forma a evitá-los em pacientes com essa predisposição.
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