Dia 04 de fevereiro foi o Dia Mundial de Combate ao Câncer e é uma oportunidade de disseminar informações sobre prevenção e controle do câncer. Para celebrar essa data, trouxemos aqui uma abordagem de como a farmacogenética pode ajudar no tratamento dessa doença, com base nos achados mais recentes sobre a aplicabilidade do teste farmacogenético para fluoropirimidinas (5-fluoroacil e capecitabina) e irinotecano.
Eventos adversos (EA) são muito comuns durante a quimioterapia com fluoropirimidinas e irinotecano. Os EA mais comuns a esses medicamentos incluem sintomas gastrointestinais, como diarreia, náusea, vômito e mucosite oral; mielossupressão; e neurotoxicidade, como neuropatia periférica.
EAs podem levar a diversas intercorrências, tais como interrupções, internações e, em último caso, a descontinuação do medicamento. Além disso, essas reações são bastante incômodas para os pacientes, principalmente aqueles que já se encontram psicologicamente vulneráveis.
Nesse contexto, a oncologia é uma das áreas da medicina mais beneficiadas pelos testes farmacogenéticos. Já foram descritas associações robustas entre variantes em genes como DPYD e UGT1A1 e os eventos adversos mais comuns a esses medicamentos, permitindo que oncologistas selecionem um tratamento mais seguro para seus pacientes.
O estudo que descreveremos adiante foi publicado há poucos dias e traz dados sobre a experiência de aplicação do teste farmacogenético de dois genes, DPYD e UGT1A1, em um contexto do mundo real. O artigo original pode ser lido aqui.
Os genes DPYD e UGT1A1
Neste estudo, foram rastreadas variantes nos genes DPYD e UGT1A1. Antes de descrever os resultados, é importante entender o papel desses genes na farmacogenética das fluoropirimidinas e do irinotecano.
O DPYD codifica a enzima di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), que está envolvida no metabolismo das fluoropirimidinas. Já o UGT1A1 codifica a UDP glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1), enzima que metaboliza o irinotecano. Ambas a DPD e a UGT1A1 são enzimas do metabolismo de fase II desses fármacos.
Assim como ocorre com as enzimas do citocromo P450 (CYP), variantes em DPYD e UGT1A1 podem reduzir a velocidade de metabolização dos substratos de DPD e UGT1A1, o que pode aumentar o risco do paciente de desenvolver toxicidade ao tratamento.
Sendo assim, podemos classificar os indivíduos em três fenótipos: metabolizadores lentos (ML), intermediários (MI) e normais (MN). A dose do tratamento pode ser ajustada segundo esse fenótipo, como se verá a seguir.
A oncologia é uma das áreas da medicina mais beneficiadas pelos testes farmacogenéticos. Já foram descritas associações robustas entre variantes em genes como DPYD e UGT1A1 e os eventos adversos mais comuns a esses medicamentos, permitindo que oncologistas selecionem um tratamento mais seguro para seus pacientes.
O estudo
Um total de 280 pacientes adultos que receberam prescrição de fluoropirimidinas (5-fluorouracil e capecitabina) e/ou irinotecano foram testados quanto à presença de variantes em DPYD e UGT1A1.
Farmacêuticos clínicos que analisaram o teste realizaram recomendações de ajuste de dose de acordo com o fenótipo obtido através do teste. Por exemplo, caso os indivíduos fossem classificados como MI para DPD, recomendou-se uma redução de 50% na dose da fluoropirimidina no ciclo 1, com escalamento de dose nos próximos ciclos, caso tolerado. Já para ML de UGT1A1, recomendou-se uma redução da dose de irinotecano de 25 a 30%.
Os desfechos analisados foram o número de hospitalizações não planejadas associadas ao tratamento e interrupções da terapia como indicadores de toxicidade relacionada à quimioterapia. Um desfecho adicional foi a incidência de progressão do câncer em pacientes que receberam reduções de dose associadas a DPYD.
Redução das internações e das interrupções da terapia
Foram identificados 6 (2,1%) pacientes MI para DPD. Para UGT1A1, foram identificados 30 (11%) pacientes ML e 120 (43%) MI.
Nenhum (0%) paciente MI para DPD que recebeu terapia de fluoropirimidina guiada pelo teste farmacogenético apresentou interrupção do tratamento ou internação não planejada. Por outro lado, 11,6% dos MN para DPD sofreram internação não planejada e 50% apresentaram interrupção relacionada à quimioterapia.
Com relação à UGT1A1, um número reduzido (20% dos MI e 14,3% dos ML) de pacientes que receberam prescrição de irinotecano baseada no teste farmacogenético sofreram internação não planejada, comparado com 27,8% dos MN. Já as interrupções do tratamento foram mais elevadas em MI (76%) e ML (71,4%) em comparação com os MN (50%), possivelmente por conta da alta sensibilidade de indivíduos com esses fenótipos ao irinotecano, necessitando de doses ainda menores desse medicamento.
Além disso, nenhum MI para DPD que recebeu prescrição guiada pelo teste de DPYD apresentou progressão do câncer. No total, a progressão da doença foi observada em 17 de 131 pacientes usuários de fluoropirimidinas.
Devido ao baixo número de pacientes, e por ser um estudo preliminar, não foi possível observar diferenças estatisticamente significativas. Ainda assim, o estudo trouxe resultados animadores sobre a efetividade da implementação da farmacogenética em um centro de tratamento de câncer.
Viabilidade implementação do teste farmacogenético
O estudo tinha mais um objetivo: verificar a viabilidade da implementação dos testes farmacogenéticos na rotina desse centro de tratamento e abordar os desafios logísticos.
Os testes levaram, em média, 7 dias para liberação, sendo que mais de 75% foram liberados antes do início da quimioterapia. Para obter sucesso no processo de recomendação, foi necessária a integração de vários profissionais de saúde: enfermeiros, para solicitação dos testes; farmacêuticos, para interpretação e implementação das recomendações de ajuste de dose; e, é claro, oncologistas, para análise e tomada de decisão.
Implementar testes farmacogenéticos exige planejamento logístico. Todavia, está cada vez mais claro que é uma ferramenta muito útil para garantir um tratamento muito mais seguro para pacientes oncológicos.
O teste farmacogenético da Conectgene analisa quimioterápicos prescritos em vários tipos de câncer, além de medicamentos normalmente prescritos para auxiliar nos tratamentos oncológicos, como opioides e antidepressivos. Nossos testes trazem informações farmacogenéticas com elevado nível de evidência científica e os relatórios são atualizados com novos medicamentos e novas evidências publicadas, a cada 6 meses.
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