O estudo “Metoprolol and CYP2D6: A Retrospective Cohort Study Evaluating Genotype-Based Outcomes”, publicado na revista Journal of Personalized Medicine, trouxe três pontos que podemos unir na discussão de aplicabilidades da farmacogenética na avaliação de desfechos, ao utilizarmos um (ou mais) fármaco(s), e suas consequências utilizando como embasamento o perfil genético do metabolizador desse fármaco para cada paciente. Confira o estudo completo aqui: https://t.ly/64_et.
Vamos observar, resumidamente, esses pontos neste trabalho:
Ponto 1 – Metabolismo e Concentração de Metoprolol, pois o metoprolol é metabolizado principalmente pela enzima CYP2D6. A redução atividade desta enzima resulta em concentrações mais altas do medicamento no sangue do paciente, o que pode levar a um aumento dos efeitos adversos.
Ponto 2 – Efeitos Adversos em Diferentes Metabolizadores – O estudo encontrou uma diferença significativa na incidência de bradicardia entre os metabolizadores lentos e os metabolizadores normais (ou fenoconvertidos, que são indivíduos que geneticamente são metabolizadores lentos, mas que utilizam medicamentos indutores de CYP2D6). Os metabolizadores lentos apresentaram maior incidência de bradicardia e menor frequência cardíaca média.
Ponto 3 – Importância do Teste Genético – Os resultados deste reforçam a importância do teste genético na medicina de precisão, destacando a necessidade de ajustar doses de metoprolol para metabolizadores lentos de CYP2D6 com intuito de minimizar eventos adversos como bradicardia.
Delineamento Metodológico:
- Foram incluídos participantes com 18 anos ou mais, com resultados de genotipagem CYP2D6 documentados e pelo menos uma prescrição ambulatorial de metoprolol.
- Foram excluídos pacientes com marcapasso, bradicardia primária, ou uso concomitante de diltiazem, verapamil ou digoxina.
- Os participantes metabolizadores lentos (PMs) e os metabolizadores normais (NMs) foram pareados 1:1, por seleção aleatória simples, com base em idade, sexo e raça. O grupo de fenoconvertidos foi subsequentemente pareado da mesma forma.
- Desfecho Primário – incidência composta de bradicardia sintomática, hipotensão e síncope.
- Desfechos Secundários – incluíram os componentes individuais do desfecho primário, incidência de tontura e vertigem, e frequências cardíacas dos pacientes.
- As variáveis dos desfechos foram coletadas por revisão manual de prontuários, confirmando a sobreposição de prescrição ativa de metoprolol e outros medicamentos, enquanto os dados hemodinâmicos foram coletados via consulta automatizada de dados do Prontuário Eletrônico de cada paciente.
- A genotipagem de CYP2D6 foi realizada no Laboratório de Genética Médica de Sanford, utilizando várias plataformas para determinar genótipo e fenótipo de CYP2D6.
Achados Observados:
- 325 pacientes foram incluídos: NMs = 114, PMs = 114 e fenoconvertidos = 97, com idade média era de 66,8, 66,9 e 65,2, respectivamente, em cada grupo.
- População majoritariamente caucasiana e homogênea na frequência entre homens (48.6%) e mulheres (51.4%).
- Em relação à incidência composta de bradicardia, hipotensão e síncope nos três grupos do estudo:
- Componentes individuais do desfecho primário foram apresentados. Houve um aumento numérico nos eventos no grupo PM (50%) em comparação ao grupo NM (34%), mas menos no grupo de fenoconvertidos (39,5%), com valor p = 0,054 para o desfecho primário.
- Entre os desfechos secundários, uma diferença estatisticamente significativa foi observada no desfecho de bradicardia entre os três grupos (p < 0,0001) com incidência de bradicardia de 25,4% (NMs), 41,2% (PMs) e 14,4% (fenoconvetidos).
- Frequência Cardíaca: As taxas médias de frequência cardíaca foram 2.8 batidas por minuto (bpm) e 2.6 bpm mais baixas nos grupos de metabolizadores lentos e fenoconvertidos, respectivamente, em comparação aos metabolizadores normais (p < 0.0001).
Conclusões:
O estudo confirmou que a maior parte do metabolismo do metoprolol ocorre via CYP2D6 e que pacientes com atividade reduzida desta enzima apresentam concentrações mais altas do fármaco.
Dessa forma, o estudo foi importante para mostrar que:
- Indivíduos com fenótipo de metabolizador lento da enzima CYP2D6 que utilizam metoprolol tiveram aumento significativo na bradicardia sintomática em comparação com metabolizadores normais.
- O estudo não atingiu significância estatística no desfecho composto primário, mas o que foi observado apoia achados sobre o impacto do fenótipo da enzima CYP2D6 na metabolização do metoprolol.
- Mais pesquisas são necessárias sobre a fenoconversão do CYP2D6 e interações medicamentosas no uso do metoprolol.
Revisão: Dra. Carolina Dagli.
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