O artigo Pharmacogenomics of Clozapine-induced agranulocytosis: a systematic review and meta-analysis, da revista The Pharmacogenomics Journal, do grupo Nature, traz um corpo de evidências importante quando decidimos investigar a associação entre a farmacogenética e agranulocitose induzida pela clozapina. Confira o artigo completo neste link.
Nesse estudo, os autores examinaram biomarcadores genéticos associados à agranulocitose induzida por clozapina (CIA). A CIA é uma reação adversa grave e potencialmente fatal ao tratamento com este fármaco, que é um antipsicótico utilizado, principalmente, em pacientes com esquizofrenia resistente a tratamento prévio. Essas variantes genéticas, por sua vez, podem ser úteis para prever quais pacientes teriam maior risco de desenvolver agranulocitose quando tratados com clozapina.
Metodologia e Análise:
Trata-se de uma revisão sistemática com os seguintes critérios de eligibilidade para inclusão dos estudos:
- O estudo incluiu pesquisas que compararam distribuições genéticas entre pacientes que desenvolveram CIA e aqueles que toleraram o medicamento.
- Não houve restrições quanto à duração, dose do tratamento com clozapina ou idade dos participantes.
- Apenas estudos com pareamento caso-controle foram incluídos.
- Relatos de casos, anais de conferências, cartas ao editor, narrativas, meta-análises, pôsteres e revisões sistemáticas foram mencionados, mas não analisados quantitativamente.
- Estudos que não relataram genótipos ou status de portador foram excluídos.
Outra informação importante, principalmente ao prescritor, é a metodologia de análise dos dados extraídos dos estudos incluídos na revisão, e a métrica das medidas principais:
- Razão de chances (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI);
- Sensibilidade e especificidade;
- Valor preditivo negativo (NPV) e positivo (PPV);
- Número necessário para genotipagem;
- Valor de p.
Principais Resultados Obtidos:
- Foram obtidos 686 estudos, com 21 atendendo aos critérios de elegibilidade propostos.
- Dos 21 selecionados, 13 foram incluídos na meta-análise.
- Os estudos incluídos envolveram pacientes tratados com clozapina, comparando aqueles que desenvolveram CIA com os que não tiveram reações hematotóxicas.
- Após a correção estatística, quatro marcadores genéticos não replicados foram identificados como preditores significativos de CIA.
- Apenas um marcador da meta-análise, HLA-DRB1*04:02, manteve-se estatisticamente significativo.
- A sensibilidade e especificidade desse alelo foram de 26% e 94%, respectivamente.
- Estimou-se que genotipar três novos usuários de clozapina pode prevenir um caso de CIA em indivíduos de ascendência europeia.
Discussão e Conclusões:
Atualmente, não existe um teste preditivo para a neutropenia agranulocítica induzida por clozapina (CIA). Portanto, os resultados suportam a implementação de testes farmacogenéticos como uma ferramenta para melhorar a segurança do uso da clozapina, reduzindo assim o risco de agranulocitose e potencialmente salvando vidas.
A variante HLA-DRB1*04:02 mostrou um alto VPN de 99,3%, sugerindo potencial para a predição farmacogenômica de CIA. A aplicação de testes preditivos com alto VPN pode aumentar a segurança no uso da desse fármaco, reduzir custos e melhorar os resultados dos pacientes.
Embora o estudo forneça uma base sólida para o uso clínico, ele também destaca a necessidade de pesquisas adicionais para validar e expandir esses achados, principalmente para validação das análise em outros grupos étnico-raciais.
A presente revisão é crucial para a compreensão de como variações genéticas populacionais podem influenciar a segurança do tratamento com clozapina e ainda sugere que a implementação de testes farmacogenéticos poderiam melhorar significativamente a segurança e a eficácia do tratamento, personalizando-o de acordo com o perfil genético dos pacientes.
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Revisão técnica: Dra. Carolina Dagli
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