Neste post fizemos um resumo da análise farmacogenética realizada com os dados do ensaio clínico KARISMA. Grupos de pesquisa das Universidades de Zhejiang (China), Aberdeen (Reino Unido), Aarhus (Dinamarca) e do Instituto Karolinska (Suécia), depararam-se com o conflito relativo às diretrizes de prescrição do fármaco tamoxifeno e sua relação com alterações da densidade mamográfica, fator considerado indicador de resposta a essa terapia medicamentosa, cujo estudo na íntegra pode ser lido aqui.
Os autores relatam que estudos anteriores demonstraram que variações interindividuais na ativação da enzima CYP2D6 alteram os desfechos clínicos em tratamento adjuvante com tamoxifeno [<10.1158/1078-0432.CCR-12-2153>, <10.1200/JCO.2006.06.8072>]. Os autores ainda ponderaram sobre potencias motivações, levando ao questionamento do desenho desses ensaios clínicos, em que alguns pacientes foram submetidos a outros tratamentos (cirurgia seguida de radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal) que podem ocultar a influência da metabolização do tamoxifeno e da adesão nesses indivíduos.
Usando dados do recém-concluído ensaio de determinação de dose de tamoxifeno, o estudo KARISMA <10.1200/JCO.20.02598>, os autores testaram a hipótese de que o status do metabolizador CYP2D6 prediria sintomas endócrinos, descontinuação do tamoxifeno e alterações da densidade mamográfica em mulheres saudáveis.
O ESTUDO KARISMA
Desenho do ensaio clínico KARISMA:
- Multicêntrico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo;
- Investigou doses ideais de tamoxifeno para prevenção do câncer de mama;
- Incluiu 1.440 mulheres saudáveis que participaram do programa de rastreamento mamográfico na Suécia.
- Critérios de randomização – Partindo de uma mamografia de base, coletas de sangue e aplicação de questionário sobre fatores antecedentes, as pacientes foram randomizadas para receber 6 meses de intervenção (placebo, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg de tamoxifeno);
- Desfecho central ou endpoint primário – alteração da densidade mamográfica após os 6 meses de seguimento.
Desenho do Estudo
- As participantes foram genotipadas e categorizadas como metabolizadores fracos, intermediários, normais ou ultrarrápidos da CYP2D6.
- Os sintomas endócrinos foram medidos usando um questionário modificado de Avaliação Funcional da Terapia do Câncer e Sintomas Endócrinos (FACT-ES) e a mudança na densidade mamográfica foi mensurada e usada como indicador para a resposta às doses de tamoxifeno.
- As coletas de sangue foram importantes para aferir a concentração sérica do tamoxifeno e seus metabólitos (endoxifeno, 4-hidroxi-tamoxifeno e N-desmetil-tamoxifeno), utilizando um método analítico validado (EMEA/ CHMP/EWP/192217/2009 Rev.1 Corr.2).
Resultados Obtidos
O perfil de metabolização do fármaco, pela CYP2D6, dentre as 1440 mulheres do estudo:
- Metabolizadores fracos (6,2%), intermediários (39,7%), normais (51,8%) e ultrarrápidos (2,3%).
- Os metabolizadores fracos foram usados como referência para os outros grupos.
- Os metabolizadores ultrarrápidos compuseram o grupo que apresentou:
- maiores concentrações séricas de endoxifeno;
- maior probabilidade de relatar uma alteração clinicamente relevante, destacam-se: suores frios (p=0.007), ondas de calor (p=0.024), alterações de humor (p=0.022) e irritabilidade (p=0.016); e
- teve a maior proporção de indivíduos que descontinuaram o tratamento, com 29,6% (após 1 mês de tratamento) chegando a 44,4% (após os 6 meses de seguimento).
- Para os outros grupos de metabolizadores (intermediários e normais), não foi observada relevância estatística quando comparados aos metabolizadores fracos.
Dos pacientes que completaram os 6 meses de seguimento (N=899):
- Sem diferença estatística significativa entre os grupos (endpoint primário), exceto em metabolizadores ultrarrápidos;
- Neste grupo, a redução da densidade mamográfica média atingiu 8,01 cm2, indicando que o tratamento com tamoxifeno foi eficaz nesse grupo;
- Essa redução média foi de 7,38 cm2 para mulheres pré-menopausadas, enquanto em pós-menopausadas não foram observadas reduções significativas.
Conclusão
Este é o primeiro trabalho que apresenta evidências de que o perfil farmacogenético das pacientes expostas ao tamoxifeno, em cenário preventivo, pode ser essencial na adequação personalizada da dose efetiva e na adesão ao tratamento.
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Revisado por Dra. Carolina Dagli
As informações contidas neste site são fornecidas apenas como divulgação de informações gerais e não substituem o aconselhamento médico profissional, o diagnóstico ou o tratamento de um profissional de saúde qualificado. Sempre procure o conselho de seu médico ou profissional de saúde quando tiver dúvida sobre ingestão de medicamente ou condição de saúde.
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