A terapia com anticoagulantes e antiplaquetários é utilizada para prevenção e tratamento de acidente vascular cerebral (AVC) e outras doenças cardiovasculares (DCVs). No entanto, sabe-se na prática clínica que existe uma variabilidade interindividual considerável na resposta a estes medicamentos, com alguns pacientes apresentando toxicidade e outros, ineficácia terapêutica, mesmo nas doses usuais.
A farmacogenética tem sido uma ferramenta muito útil para a prática clínica, especialmente para anticoagulantes e antiplaquetários. Por isso, esta semana resumimos um artigo que descreve a farmacogenética dos principais representantes dessas classes, a saber, aspirina, clopidogrel, varfarina e estatinas. O texto completo pode ser lido aqui.
Clopidogrel
O clopidogrel, um antiplaquetário, é utilizado na prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes com AVC isquêmico agudo ou transitório. Variantes do gene CYP2C19, como CYP2C192 ou CYP2C193, foram associadas a uma resposta reduzida ao clopidogrel, aumentando assim o risco desses eventos. Por outro lado, a variante CYP2C19*17 foi associada a um aumento da resposta ao clopidogrel, com maior risco de sangramento.
As evidências da implementação do teste farmacogenético para clopidogrel se acumulam: uma meta-análise de 14 estudos revelou que o teste farmacogenético reduziu o risco de eventos cardiovasculares. Outro estudo observou uma diminuição do risco de sangramento após o teste farmacogenético.
Varfarina
A varfarina é um anticoagulante oral amplamente utilizado, mas a posologia requer ajustes devido à variabilidade na resposta do paciente.
Estudos identificaram variantes genéticas nos genes CYP2C9, VKORC1 e CYP4F2 que influenciam a resposta à varfarina. Variantes como CYP2C92 e CYP2C93, não funcionais, foram associadas a maior risco de sangramento, assim como a variante rs9923231 do gene VKORC1, o alvo terapêutico da varfarina, e a variante rs2108622 do gene CYP4F2.
Alguns algoritmos de dosagem de varfarina foram elaborados com base na presença ou ausência dessas variantes genéticas, porém, existe uma grande variabilidade de resposta entre etnias. A boa notícia é que já existem algoritmos brasileiros que podem auxiliar no ajuste de dose da varfarina, reduzindo, assim, possíveis erros do ajuste de dose na nossa população.
Estatinas
Estudos destacam a influência do gene SLCO1B1 na predisposição à miopatia relacionada às estatinas, o que pode afetar a escolha de tratamento e o ajuste de dose. Embora a maioria dos estudos sejam focados na sinvastatina, já há evidências de associação entre variantes em SLCO1B1 e outros medicamentos, como a atorvastatina. O Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) também considerou que os genes ABCG2 e CYP2C9 apresentam evidências suficientes de associação com a resposta à rosuvastatina e à fluvastatina, respectivamente.
Aspirina
A aspirina, um antiplaquetário comumente usado na prevenção secundária de AVC, pode apresentar variabilidade na resposta do paciente. Alguns pacientes apresentam a chamada resistência à aspirina, com aumento do risco de eventos recorrentes. Essa resistência é multifatorial, podendo resultar da baixa adesão do paciente, dosagem inadequada, interações medicamentosas ou fatores genéticos.
Dentre os fatores genéticos, tem-se investigado a contribuição da variante PIA1/A2, que codifica a glicoproteína IIIa (GPIIIa), na resistência à aspirina em pacientes sem doença arterial coronariana. Outros genes têm sido investigados, como o gene PTGS1, que codifica o alvo terapêutico da aspirina, a enzima COX-1, e PTGS2, que codifica a enzima COX-2. No entanto, as evidências ainda são limitadas e mais estudos são necessários para estabelecer essa causalidade.
A farmacogenética tem sido uma ferramenta muito útil para a prática clínica, especialmente para anticoagulantes e antiplaquetários. Por isso, esta semana resumimos um artigo que descreve a farmacogenética dos principais representantes dessas classes, a saber, aspirina, clopidogrel, varfarina e estatinas.
O que dizem as diretrizes para implementação da farmacogenética?
Organizações como o CPIC e o Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), duas importantes entidades que avaliam as evidências em farmacogenética, desenvolveram diretrizes para orientar o uso da farmacogenética na prática clínica. Essas diretrizes abrangem medicamentos comuns utilizados na prevenção e tratamento de AVC e DCVs, principalmente clopidogrel, varfarina e sinvastatina, que apresentam o maior corpo de evidências.
Para clopidogrel, a recomendação da diretriz do CPIC de 2022 é que seja prescrita uma terapia antiplaquetária alternativa para indivíduos metabolizadores lentos ou intermediários de CYP2C19. Para as estatinas, a diretriz de 2022 recomenda o teste de SLCO1B1 para todas as estatinas, bem como ABCG2 para rosuvastatina e CYP2C9 para fluvastatina.
Já para a varfarina, a diretriz mais recente, de 2017, recomenda que a dose de varfarina seja ajustada utilizando como base o algoritmo de ajuste de dose EU-PACT, que é específico para a população europeia. No caso de um paciente brasileiro, o ideal é utilizar o algoritmo desenvolvido para a população brasileira. Os genes a serem testados incluem CYP2C9, VKORC1 e CYP4F2, principalmente.
Outros medicamentos apresentam evidências sólidas e estão sob revisão pelas organizações, como é o caso do metoprolol e da propafenona. Novas diretrizes devem ser publicadas em breve contendo orientações quanto à farmacogenética desses medicamentos.
O teste farmacogenético da Conectgene analisa os antiplaquetários e anticoagulantes mais utilizados na clínica médica e cardiologia. Nossos testes trazem informações farmacogenéticas com elevado nível de evidência científica e os relatórios são atualizados com novos medicamentos e novas evidências publicadas, a cada 6 meses.
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