Como o Teste de Farmacogenômica (PGx) Está Transformando o Cuidado Oncológico

A farmacogenômica (PGx) representa uma abordagem transformadora no tratamento do câncer, que utiliza o perfil genético tanto do paciente quanto do tumor para personalizar e otimizar a terapia oncológica, minimizando efeitos adversos. É um componente essencial da medicina de precisão, oferecendo um processo mais direcionado em comparação com os tratamentos tradicionais. Neste artigo, vamos explorar a história, princípios e aplicações da PGx em oncologia, além de seus desafios e perspectivas futuras.

Entendendo o Papel da PGx no Tratamento do Câncer

A PGx é um subcampo da farmacologia e genética que estuda como os genes afetam a resposta aos medicamentos. Ela foca em compreender as variações genéticas dos pacientes que podem influenciar como metabolizam certos medicamentos, a eficácia dos mesmos e a probabilidade de efeitos colaterais significativos. Ao mapear essas diferenças genéticas, a PGx permite que profissionais de saúde prescrevam medicamentos com base no perfil genético individual do paciente e do seu câncer específico. Um dos primeiros avanços desta área foi a identificação do gene HER2 no câncer de mama, possibilitando terapias direcionadas como o trastuzumabe (Herceptin). Atualmente, a PGx continua a revolucionar a oncologia, guiando o uso de terapias-alvo e imunoterapias, melhorando os resultados e transformando o tratamento do câncer em uma ciência mais precisa e individualizada.

Figura 1: A incorporação da PGx como padrão de cuidado para pacientes com câncer está mudando nossa abordagem na oncologia. Agora é possível não só identificar o quimioterápico mais apropriado, mas também ajustar a dose para minimizar toxicidades e efeitos colaterais graves. Essa estratégia também permite que terapias combinadas sejam empregadas precocemente nos protocolos de tratamento, ajudando a reduzir o risco de resistência aos medicamentos e retorno do câncer nesses pacientes.

A Evolução do Tratamento do Câncer

Tradicionalmente, o tratamento seguia uma abordagem de “tamanho único”, em que pacientes com o mesmo tipo e estágio de câncer recebiam protocolos padrões. Estes frequentemente incluem cirurgia, quimioterapia, radioterapia e, mais recentemente, imunoterapia. Apesar de salvarem inúmeras vidas, esses tratamentos costumam causar efeitos colaterais significativos e nem sempre são eficazes para todos. Vários fatores explicam isso, como tipo e estágio do câncer, saúde geral, sistema imunológico, microambiente tumoral (TME) e mutações associadas ao câncer. Embora a PGx não englobe todas essas diferenças, ela pode fornecer uma peça fundamental no quebra-cabeça terapêutico, ajudando a identificar a terapia ótima mais cedo no tratamento, o que reduz os riscos de resistência e possível metástase ou recidiva.

Por que a Quimioterapia Falha às Vezes

Para muitos pacientes, o medo da quimioterapia é o primeiro pensamento ao receber o diagnóstico. A quimioterapia ataca células que se dividem rapidamente, incluindo células saudáveis, levando a reações adversas como náuseas, queda de cabelo e fadiga. Além disso, nem todos os tumores respondem igualmente e alguns desenvolvem resistência, tornando o tratamento ineficaz. Essa resistência pode ocorrer por hiperexpressão de proteínas como as ABC transportadoras, que expulsam o medicamento da célula, ou inativação direta do fármaco por enzimas (Callaghan et al. 2014). Alvos terapêuticos podem sofrer mutações e escapar do medicamento, como tubulina (alvo de taxanos) ou topoisomerase (alvo de topotecano e doxorrubicina) (Król et al. 2010).
Outros quimioterápicos causam dano ao DNA ou induzem apoptose, mas células cancerosas podem aprimorar seus mecanismos de reparo, impedindo a morte celular. Por exemplo, mutações em BRCA, que prejudicam o reparo do DNA, são alvo de inibidores de PARP, mas células podem restaurar a capacidade de reparo com novas mutações. Mutações no gene p53 podem tornar o câncer resistente por evitar a apoptose diante do dano ao DNA (Baugh et al. 2017).
Outro aspecto importante da resistência é o microambiente tumoral (TME), composto por diferentes tipos celulares, matriz extracelular, vasos sanguíneos e moléculas de sinalização. Tumores manipulam esse ambiente para crescer e evitar o sistema imune. Superar o microambiente tumoral é um grande desafio, mas avanços como inibidores de checkpoint imune (PD-1/PDL-1 e CTLA-4) estão se mostrando ferramentas poderosas para permitir que o sistema imune reconheça e ataque o câncer.
Os avanços em biologia molecular e testes genômicos estão mudando a abordagem do câncer em estágios iniciais e avançados, onde o tumor é frequentemente heterogêneo, com perfis genéticos e de resistência diversos. Hoje, o câncer é entendido não só como proliferação descontrolada, mas como uma doença genômica. Mutações no DNA impulsionam a transformação de células normais em malignas, e estas podem variar mesmo em um único tipo de tumor. Isso levou a uma abordagem mais personalizada, customizando a terapia conforme fatores genéticos (Innocenti et al. 2011).

Estratégias de PGx na Oncologia

Diferente de outras aplicações de PGx, que avaliam as variantes germinativas para prever eficácia e toxicidade dos remédios, a PGx oncológica envolve a análise de variantes germinativas e somáticas. As germinativas são herdadas e influenciam a metabolização dos medicamentos. Pacientes podem ser classificados como metabolizadores pobres a ultrarrápidos, o que exige ajuste de doses conforme o remédio (ver Tabela 1). As somáticas são mutações adquiridas encontradas nas células cancerosas e podem impactar a resposta a tratamentos específicos, como terapias-alvo e quimioterapia.

Tabela 1. Como os Fenótipos Metabólicos Determinados por PGx Impactam Clinicamente segundo o Tipo de Droga

Este campo cresce rapidamente com o aumento dos medicamentos oncológicos baseados em biomarcadores. O número de drogas com diretrizes PGx ou exigência em bula está aumentando. A Tabela 2, apesar de não exaustiva, ilustra a escala e o alcance das iniciativas PGx para otimizar protocolos terapêuticos oncológicos na medicina de precisão.

Tabela 2. Resumo de Alvos Farmacogenômicos no Câncer e Seu Uso Para Identificação da Terapia Adequada:

Entendendo essas diferenças genéticas em genes-chave, médicos possuem agora uma ferramenta para personalizar tratamentos. Por exemplo, pacientes com variantes específicas do gene DYPD metabolizam fármacos como fluoropirimidinas ou tiopurinas de forma diferente, precisando de ajuste de dose para evitar falha terapêutica ou efeitos graves, até mesmo risco de morte. Testes PGx também podem prever a resposta a tratamentos como tamoxifeno (influenciado por CYP2D6) ou cisplatina (guiada pelo teste TPMT para evitar perda auditiva em crianças). O uso do perfil PGx para prever o metabolismo do fármaco previne reações adversas e pode salvar vidas, especialmente ao se considerar a toxicidade da quimioterapia e de medicamentos de suporte.
Ensaios clínicos randomizados mostram que a seleção orientada pela PGx de antidepressivos e analgésicos pode melhorar taxas de resposta e remissão para pacientes com câncer e depressão (Patel et al. 2021; Massie 2004), além de otimizar o controle de dor (Patel et al. 2019). Assim, a PGx pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes oncológicos. Infelizmente, o uso clínico ainda é raro, tornando a jornada de muitos pacientes ainda difícil.
Sistemas de saúde diversos têm diferentes níveis de integração das diretrizes PGx, causando uso inconsistente e dificultando a adoção rotineira. Implantar testes PGx demanda mudanças no fluxo clínico, recursos extras e sistemas de gestão de dados. Além disso, a incerteza quanto à cobertura de seguro pode limitar o acesso, especialmente em áreas sem políticas claras de reembolso.

Perspectivas Futuras

A adoção crescente da PGx como padrão nos tratamentos oncológicos apoia soluções de precisão, cuidado mais efetivo e oferece esperança aos pacientes. Avanços em sequenciamento de nova geração (NGS) e outras plataformas diagnósticas, que permitem uma compreensão mais detalhada das variações germinativas e somáticas, devem expandir ainda mais esse campo da medicina de precisão. Órgãos regulatórios, como FDA e EMA, já vêm incorporando informações de PGx em bulas, orientando os médicos sobre o uso desses dados para decisões clínicas.
Apesar do aumento do acesso a testes genéticos, ainda não são universalmente disponíveis. O custo pode ser impeditivo e a cobertura variável do seguro, além do acesso limitado em determinadas regiões ou sistemas de saúde. Contudo, há um movimento favorável, e médicos, profissionais de saúde e operadoras já reconhecem vantagens na integração da PGx às decisões clínicas oncológicas. Com a crescente incidência global de câncer, há uma necessidade não só de terapias-alvo e estratégias imunomoduladoras, mas também de atenção à qualidade de vida dos pacientes — e a PGx surge como uma solução simples para ambos os lados dessa equação.

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