As fluoropirimidinas, como 5-fluorouracil (5-FU) e capecitabina, são muito utilizadas no tratamento de tumores sólidos, incluindo câncer colorretal, de cabeça e pescoço, gástrico, de mama e de pâncreas. Entretanto, cerca de 10 a 40% dos pacientes apresentam toxicidade grave ao tratamento, que pode levar à hospitalização, interrupção do tratamento ou até mesmo à morte.
Um dos fatores que causam a toxicidade ao tratamento com fluoropirimidinas é a presença de variantes genéticas no gene DPYD. Sua identificação pode ajudar a ajustar a dose do quimioterápico, de forma a melhorar a segurança do tratamento.
O estudo que vamos descrever hoje testou a aplicação do teste farmacogenético de DPYD no ajuste de dose de fluoropirimidinas. O texto completo pode ser lido aqui.
O que é o DPYD?
O gene DPYD codifica a enzima di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), que metaboliza as fluoropirimidinas. Variantes nesse gene podem reduzir a atividade da enzima DPD, o que pode elevar as concentrações plasmáticas da fluoropirimidina e, consequentemente, aumentar o risco de toxicidade grave ao tratamento. A identificação de variantes genéticas em DPYD permite que a dose do quimioterápico seja ajustada antes do início do tratamento, minimizando o risco de eventos adversos.
O estudo
O estudo foi realizado no BC Cancer Vancouver Centre, no Canadá. O objetivo do estudo foi integrar o teste farmacogenético de DPYD no fluxo clínico e coletar dados prospectivos nos primeiros 9 meses de implementação.
O desfecho primário foi comparar a proporção de portadores de variantes em DPYD que apresentaram toxicidade grave (CTCAE grau ≥ 3) com a de não portadores de variantes em DPYD.
Principais Resultados
O estudo revelou que, dos 186 pacientes testados, 14 eram portadores heterozigotos de variantes em DPYD. Dentre eles, quatro descontinuaram o tratamento por toxicidade e um por escolha do oncologista, restando 9 pacientes.
Os nove portadores restantes de variantes em DPYD receberam, em mediana, uma dose 50% menor de fluoropirimidina. Todos estes pacientes concluíram os primeiros três ciclos do tratamento após redução da dose de fluoropirimidinas com base no teste de DPYD. Dentre eles, sete toleraram bem o tratamento e somente dois apresentaram toxicidade grave a fluoropirimidinas. Nos indivíduos que não eram portadores de variantes em DPYD e utilizaram doses padrão de fluoropirimidinas, a frequência de toxicidade foi de 14%.
Um dos indivíduos portadores de variantes em DPYD apresentou trombocitopenia grave na primeira semana do tratamento e foi internado, mesmo com a redução da dose de 50%. Após a primeira semana, a dose foi reduzida para 25% e o paciente não apresentou mais toxicidade, concluindo o primeiro ciclo de tratamento sem mais intercorrências. O teste farmacogenético de DPYD, portanto, evitou a letalidade da reação adversa. Como resultado dessa observação, foi recomendado aos oncologistas que portadores de variantes em DPYD que toleraram dois ciclos sem toxicidade podem ter um escalonamento de dose de somente 10% no ciclo subsequente.
Implicações para a prática clínica
Os resultados do estudo demonstram a importância do teste farmacogenético de DPYD na otimização da terapia com fluoropirimidinas. O ajuste de dose baseado no teste farmacogenético de DPYD antes do início do tratamento é uma estratégia eficaz para minimizar o risco de toxicidade grave associada ao tratamento com fluoropirimidinas.
Para médicos oncologistas, a adoção desses testes genéticos pode ajudar na tomada de decisão terapêutica e permitir o ajuste de dose com base no perfil genético do paciente. Para o paciente, o teste farmacogenético pode ser uma ferramenta que permitirá que ele tenha mais segurança e qualidade de vida durante a quimioterapia.
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