O que é farmacogenética?

 

A farmacogenética (ou farmacogenômica) objetiva predizer como a variabilidade genética individual impacta a absorção de medicamentos e o metabolismo. Enquanto que um tratamento pode funcionar bem para um indivíduo, o mesmo tratamento pode ser ineficiente ou causar efeitos colaterais adversos em outro paciente.1,2

O custo dos efeitos colaterais dos medicamentos

Eventos adversos relacionados a medicamentos possuem um grave impacto na saúde

A taxa de incidência de eventos adversos relacionados a medicamentos na população de pacientes dos EUA é estimada em 6,7%3

Estima-se que os custos associados a esses efeitos adversos ultrapassem os U$ 100B4 

As taxas de hospitalização de pacientes usando warfarina seriam reduzidas em 31% se os pacientes tivessem realizado testes farmacogenéticos6

Absorção de medicamentos

Transportadores de membrana são determinantes cruciais na absorção de medicamentos. A família  dos polipeptídeos orgânicos transportadores de ânions é especialmente importante na mediação da absorção de muitos fármacos pelos hepatócitos. A variabilidade genética nos genes que codificam estes transportadores está associada a diferenças significativas na farmacocinética da absorção da droga. Por exemplo, um polimorfismo de nucleotídeo único no gene SLCO1B1 (codifica o OATP1B1) pode levar à absorção deficitária de muitas estatinas, incluindo a sinvastatina, pitavastatina, atorvastatina e rosuvastatina7. Além disso, a alta concentração plasmática de sinvastatina também está associada a um maior risco de miopatia induzida por medicamentos8

Os fenótipos dos metabolizadores

Pacientes que possuem variantes genéticas associadas ao rápido metabolismo de medicamentos (metabolizadores ultra-rápidos) podem beneficiar-se de altas doses para obter a resposta terapêutica desejada. Por outro lado, pacientes que possuem variantes que ocasionam a metabolização lenta da droga apresentam risco de intoxicação e estão duas vezes mais propensos a apresentarem efeitos colaterais adversos3. Por exemplo, três diferentes variações do CYP2C19 estão correlacionadas com a capacidade reduzida de metabolizar o antiagregante plaquetário clopidogrel e os portadores possuem um maior risco de apresentarem dificuldades cardiovasculares3. Um  estudo recente focado em uma das três variantes (CYP2C19*2) mostrou que os portadores exibiram duas vezes mais chances de sofrer uma isquemia cardiovascular ou morte durante o período de um ano após o uso do medicamento9. Em resposta às evidências dos estudos, o FDA (Food and Drug Administration – EUA) agora recomenda aos médicos que considerem um tratamento alternativo para os pacientes da categoria metabolizador lento.

A maior incidência de toxidade em metabolizadores lentos também foi observada em diversos antidepressivos, incluindo desipramina, venlafaxina, amitriptilina e haloperidol. Além disso, um polimorfismo específico do CYP2D6 pode inibir o efeito analgésico de opioides como a codeína, tramadol e oxicodona3. De forma oposta, metabolizadores ultra-rápidos podem sofrer com níveis de toxidade letais dos mesmos opioides.

Fontes Adicionais

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Referências Bibliográficas

  1. Kitzmiller, J. P., Groen, D. K., Phelps, M. A. & Sadee, W. Pharmacogenomic testing: relevance in medical practice: why drugs work in some patients but not in others.Cleveland Clinic journal of medicine 78, 243-257, doi:10.3949/ccjm.78a.10145 (2011).
  2. Wang, L., McLeod, H. L. & Weinshilboum, R. M. Genomics and drug response.The New England journal of medicine 364, 1144-1153, doi:10.1056/NEJMra1010600 (2011).
  3. Samer, C. F., Lorenzini, K. I., Rollason, V., Daali, Y. & Desmeules, J. A. Applications of CYP450 testing in the clinical setting.Molecular diagnosis & therapy 17, 165-184, doi:10.1007/s40291-013-0028-5 (2013).
  4. Lazarou, J., Pomeranz, B. H. & Corey, P. N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies.JAMA: the journal of the American Medical Association 279, 1200-1205 (1998).
  5. Van Driest, S. L.et al.Clinically actionable genotypes among 10,000 patients with preemptive pharmacogenomic testing.Clinical pharmacology and therapeutics 95, 423-431, doi:10.1038/clpt.2013.229 (2014).
  6. Epstein, R. S.et al.Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study).Journal of the American College of Cardiology 55, 2804-2812, doi:10.1016/j.jacc.2010.03.009 (2010).
  7. Kalliokoski, A. & Niemi, M. Impact of OATP transporters on pharmacokinetics.British journal of pharmacology 158, 693-705, doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00430.x (2009).
  8. Group, S. C.et al.SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy–a genomewide study.The New England journal of medicine 359, 789-799, doi:10.1056/NEJMoa0801936 (2008).
  9. Shuldiner, A. R.et al.Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy.JAMA : the journal of the American Medical Association 302, 849-857, doi:10.1001/jama.2009.1232 (2009).
  10. Rost, S.et al.Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2.Nature 427, 537-541, doi:10.1038/nature02214 (2004).
  11. Johnson, J. A.et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing.Clinical pharmacology and therapeutics 90, 625-629, doi:10.1038/clpt.2011.185 (2011).
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